肝脏再生涉及肝细胞、胆管上皮细胞以及肝干细胞（LSCs），肝干细胞在人类命名为“肝祖细胞（HPCs）”。LSC的起源是一直饱受争议的部分；一部分可能来源于骨髓（BM）细胞，虽然有一些研究表明这部分可能是微不足道的。
肝脏、骨髓来源的造血干细胞（HSCs）进入循环是由粒细胞集落刺激因子（G-CSF）所诱导的。在啮齿类动物中，G-CSF治疗可诱导LSC增生。然而，骨髓来源的肝细胞很少，支持替代机制的概念，而不是HSC分化转移，调节肝脏复原。事实上，小鼠的LSCs表达G-CSF及其受体（G-CSFR），G-CSF在啮齿类动物中会表现出“亲肝效应”。至今，通过HPCs表达G-CSFR还从未报道。
病例报道
患者，男，40岁，因慢加急性肝衰竭就诊于我院。患者饮酒史严重，患有酒精性肝硬化以及HCV相关性肝硬化。
腹部超声检查显示肝脏轻度增大，边缘呈结节状，结构非均质化。
鉴于其饮酒史严重，不考虑行肝移植。两天后，由于持续出现高胆红素血症、肝性脑病和严重肝功能不全等症状，建议行实验性血浆置换（PA-PE）。患者经过10次PA-PE（PA：在4小时内3L容量，PE：8个单位新鲜冷冻血浆），联合G-CSF（在行第一次PA-PE后皮下注射，10mg/kg/day持续5天）；2周后，进行第二次G-CSF/PA-PE循环（PA-PE3次加G-CSF注射5天）（图1A）。患者临床及生化条件有所改善（图1B），获得了很好的HSC动员（图1C）。
图1：治疗方案和实验室参数
（A）在入院后第三天开始将综合治疗的方案描述给病人（1天）。患者接受了10次PA-PE，联合G-CSF（在第一次PA后即开始注射10mg/kg/day，持续5天）；2周后，进行第二次综合治疗（3次PA联合5天的G-CSF治疗）
（B）综合治疗过程中的血清白蛋白、胆固醇、胆碱酯酶、总胆红素、天冬氨酸转氨酶和γ谷氨酰转肽酶水平，从第1天到第43天。
（C）综合治疗过程中循环中的CD+/CD45+HSCs计数，从第1天到第55天。每次进行PA前（黑条）后（白条），测两次HSCs。在第2、4、6、38、40、42、44和52天，每天测量一次HSCs（灰条）。
在第23天，超声检查显示肝脏增大，非均质化结构和回声结节有所增多（图2A）。肝活检显示存在再生结节，是由表达G-CSFR的CK7+HPCs参与的胆管反应所致（图2B-H）。
图2：肝祖细胞G-CSF阳性
（A）综合治疗23天后腹部超声检查显示高回声结节。
（B）经皮超声引导下肝活检HE染色后显示结节内胆管反应强烈。
（C、D）胆管细胞表达CK7，有形态特征符合HPCs的细胞（箭头）。
（F、G）许多HPCsG-CSFR+（箭头）。
（E、H）CK7和G-CSFR的阴性对照。
1周后结节消失。病人2个月后出院，病情严重但处于稳定状态（终末期肝病模型）。一个月后，因患者坚持不饮酒，被列入肝移植名单，并在等待6个月后成功地完成了移植。
讨论
肝移植是终末期肝病唯一的治疗途径。对于肝衰竭患者，一些小型临床试验已经对骨髓移植和/或G-CSF管理进行过研究，研究结果是令人鼓舞的。
在上述病例中，对慢加急性肝衰竭患者行G-CSF/PA-PE，是基于以下理论，去除患者血浆能够清除循环中的有毒因子，而且G-CSF会刺激肝细胞再生。该方案会诱发HSC动员和胆管反应，其中HPCs会表达GCSFR。结合戒酒和常规临床护理，G-CSF/PA-PE管理有助于患者临床症状快速持久地改善。我们相信G-CSFR+HPCs主要为内源性LSCs，由慢加急性肝衰竭激活，因联合治疗而增多。PA-PE可能会有益地调控微环境，因为血浆中的潜在有毒因素已经去除。这可能已经提供了一个更有利于促进肝脏再生的内源性HPCs放大其G-CSF介导作用的环境。同时，G-CSF可能直接参与修改HPC的生态位，因为G-CSFR是由HPCs表达的。这些结果还需要进一步的临床试验来确认。
编译自：Acaseofgranulocyte-colonystimulatingfactor/plasmapheresis–inducedactivationofgranulocyte-colonystimulatingfactor–positivehepaticprogenitorsinacute-on-chronicliverfailure.Hepatology,.
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